2016/07/24 台灣子宮內膜異位症學會國際研討會 Meeting Minutes

  • 2016-09-08
  • TES
 
台灣子宮內膜異位症學會
國際研討會
 
Meeting Minutes
Date: 24th, July 2016    Venue: 台北喜來登大飯店 B2 喜廳
 
Agenda
 
Time Topic Speaker Moderator
08:30-08:50 Registration All
08:50-09:00 Opening Remark 曾啟瑞
09:00-09:40 The Endometriosis-Related Co-morbidity: Taiwan Experience 王鵬惠
National Yang-Ming University, Taiwan 		陳明哲
09:40-10:20 Ovarian Reserve and Endometriomas Michio Kitajima
Nagasaki University, Japan 		吳憲銘
10:20-10:40 Coffee Break All
10:40-11:20 Dienogest: A New Option for the Treatment of Endometriosis SungHoon Kim
University of Ulsan, Korea 		顏志峰
11:20-12:00 Recurrence of Endometrioma after Conservative Surgery: Prevention and Managements Kaori Koga
University of Tokyo, Japan 		吳孟興
12:00-12:10 Closing Remark 曾啟瑞
12:10~ Lunch All
 

 
Presentation
The Endometriosis-related Co-morbidity: Taiwan Experience
王鵬惠主任
 
子宮內膜異位症（endometriosis）就是子宮內膜生長在子宮腔以外的地方，與荷爾蒙有關。患有子宫內膜異位症的女性，可能存在合併有其他共病（co-morbidity）的風險。而最常用於評估共病發生風險的指標為 Charlson Comorbidity Index（CCI），已被用於住院和門診病患的風險分級。
共病資料分析的重要性在於利用衛生機關所建置的資料庫進行流行病學研究、解決傳統觀察型研究所欠缺的干擾控制（control for confounders），以更加精確預測臨床預後情形1。台灣自 1995 年開始推行全民健康保險，其覆蓋率已超過 99%，健保資料庫所進行的分析可探討共病在治療上所產生的干擾偏差。個人以 endometriosis、population-based study、cohort study、National Health Insurance、Taiwan 為關鍵字搜尋相關文獻。
 
台灣文獻回顧發現，子宫內膜異位症病患發生上皮性卵巢癌的風險較高，也可能併存骨盆腔發炎、不孕症、心血管疾病等疾病
Yang MH 等人於 2012 年以族群為基礎的研究（population-based study）顯示，患有子宫內膜異位症的女性年齡較大、出現不孕症、骨盆腔疼痛（pelvic pain）、接受腹腔鏡手術與荷爾蒙治療的比例較高2。然而，此研究未使用 CCI 指標，因此不適用於子宫內膜異位症的共病分析。Fang RC 等人的研究探討子宫內膜異位症患者使用傳統中藥的情形，結果顯示只有 1.4% 的患者會尋求傳統中醫治療3，但此篇研究也不適用於子宫內膜異位症的共病分析。
第三篇是 Chang WH 等人於 2014 年探討子宮內膜異位症和之後發生上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer, EOC）的風險，比較有無子宮內膜位症的病患特性顯示，子宮內膜異位症患者有較高的風險發生骨盆腔發炎、不孕症、心血管疾病、糖尿病、慢性肝病及風濕疾病等共病，進一步發現 EOC 的發生風險為沒有子宮內膜異位症女性的 3 倍（表 1），次族群分析更發現經手術確診的子宮內膜異位症患者的風險更達 4 倍（p < 0.01）（表 2）4。Kvaskoff M 等人所進行的回顧性研究也顯示，子宫內膜異位症會增加卵巢癌、乳癌、皮膚黑色素瘤、氣喘、自體免疫疾病與心臟疾病的風險，但另一方面會降低子宮頸癌的風險5。
 
表 1、子宫內膜異位症患者和非子宮內膜異位症者之侵入性 EOC 發生率、粗風險和校正風險
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表 2、有無經手術確診的子宮內膜異位症患者之侵入性 EOC 發生率、粗風險和校正風險
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Teng SW 等人於 2016 年發表的回顧性研究發現，台灣子宫內膜異位症的共病情形在骨盆腔發炎、不孕症、心血管疾病、慢性肝病及風濕疾病與西方國家一致，但糖尿病發生率在西方國家較低6，或許在日本或韓國能觀察到與台灣相似的現象。另一方面，Huang BS 等人的研究也發現，子宮內膜異位症患者發生慢性腎臟疾病的風險似乎較低7。需注意的是 Lee WL 等人的研究指出，台灣基於不同的診斷標準，子宮內膜異位症患者發生 EOC 的風險介於 1.54-30.8%8。
 
結語
從上述近期的文獻可以得知，子宮內膜異位症患者發生共病的風險可能比預期來的高，而且共病會對子宮內膜異位症患者的健康造成長期危害。未來需要更多的研究證實子宮內膜異位症患者是否在這些共病上都具有風險。
 
References:
 
  1. Bannay A, et al. The best use of the charlson comorbidity index with electronic health care database to predict mortality. Med Care 2016;54:188-94.
  2. Yang MH, et al. Women with endometriosis are more likely to suffer from migraines: a population-based study. PLoS One 2012;7:e33941.
  3. Fang RC, et al. The traditional Chinese medicine prescription pattern of endometriosis patients in Taiwan: a population-based study. Evid Based Complement Alternat Med 2012;2012:591391.
  4. Chang WH, et al. Endometriosis and the subsequent risk of epithelial ovarian cancer. Taiwan J Obstet Gynecol 2014;53:530-5.
  5. Kvaskoff M, et al. Endometriosis: a high-risk population for major chronic diseases? Hum Reprod Update 2015;21:500-16.
  6. Teng SW, et al. Women with endometriosis: analysis of domestic data in Taiwan. J Chin Med Assoc 2016;79: in press.
  7. Huang BS, et al. Endometriosis might be inversely associated with developing chronic kidney disease: a population-based cohort study in Taiwan. Int J Mol Sci 2016;1.pii: E1079.
  8. Lee WL, et al. The risk of epithelial ovarian cancer of women with endometriosis may be varied greatly if diagnostic criteria are different: a nationwide population-based cohort study. Medicine 2015;94:e1633.
 
 
 

 
Q&A
  1. 子宫內膜異位症與卵巢癌的相關性很容易連結，但是關於心臟疾病、糖尿病與子宫內膜異位症的相關性是否有任何文獻探討其可能的機制？
Dr. 王鵬惠：回顧台灣文獻都顯示子宫內膜異位症與糖尿病的發生呈現正相關，但是西方國家則否。另一方面，子宫內膜異位症引發的糖尿病不確定是否與雌激素（estrogen）異常相關，但是在心臟疾病方面雌激素是可能的致病因素，子宫內膜異位症使用雌激素抑制劑可能會對心臟疾病有所幫助。另一項影響因素可能是年齡，從數據的分析可以看到子宫內膜異位症患者的年齡較高。
Dr. 陳明哲：可從健保資料庫進行後續分析，探討雌激素抑制劑的使用或劑量與共病的相關性。
 
  1. 請問多囊性卵巢症候群（polycystic ovary syndrome）是否也與子宫內膜異位症的發生有關？
Dr. 王鵬惠：個人認為子宫內膜異位症與多囊性卵巢症候群的病理機制不同，子宫內膜異位症的主要成因是與經血逆流（retrograde menstruation）有關，而多囊性卵巢症候群的表現為寡月經（oligomenorrhea），甚至是無月經（amenorrhea）。但是未來可進一步探討兩者的相關性。
 
  1. 對於不孕症的婦女通常不考慮手術治療，請問 EOC 與子宫內膜異位症的相關性是否有其他明確的證據？
Dr. 王鵬惠：個人認同子宫內膜異位症使用手術治療，對於不孕症患者則無效。2014 年發表於 BMJ cancer的文獻指出更年期婦女發生 EOC 的風險增加，建議更年期後的子宮內膜異位瘤（endometrioma）進行手術治療。
 
 
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Ovarian Reserve and Endometriomas
Dr. Michio Kitajima
 
子宮內膜異位症的好發部位與致病機轉
子宮內膜異位症最常出現在骨盆腔腹膜（pelvic peritoneum）、卵巢、直腸陰道中隔（rectovaginal septum）等部位，其形態各不相同。腹膜病變可能源於經血逆流，可藉由外觀顏色來判斷其活性（activity）。發生在直腸陰道中隔的子宮內膜異位症是一種子宮腺肌病灶結節（adenomyotic nodule），可能是穆勒氏管（müllerian）殘留所致。而卵巢內子宮內膜異位症是最典型的類型，一般形成囊性病變（cystic lesion），又稱為子宮內膜異位瘤或巧克力囊腫（chocolate cyst）１。
卵巢由皮質（cortex）和髓質（medulla）所組成，正常的卵巢皮質層可分為三層，依序為卵巢表面上皮細胞（ovarian surface epithelium）、內含稀疏血管與疏鬆結締組織的白膜（tunica albuginea），以及最下層的皮質特異性基質（cortex-specific stroma），由密集的纖維基質細胞帶狀區與原始濾泡（primordial follicle）所組成。而卵巢髓質內遍布血管與疏鬆結締組織。
當異位的子宮內膜植入物（implant）侵入卵巢表面，將導致血流增加（hypervascularization）、纖維化及皮質層被破壞。子宮內膜異位瘤的致病機制尚不完全清楚，大多數子宮內膜異位囊腫，可能是由異位的子宮內膜植入物黏附於卵巢和闊韌帶（broad ligament）形成假性囊腫（pseudo cyst），或是形成類似卵巢上皮性腫瘤（ovarian epithelial tumor）、出血性黃體（hemorrhagic corpus luteum）的化生變化（metaplastic change），皆可能影響原始濾泡的休眠狀態。
 
子宮內膜異位瘤和卵巢儲量的關聯
針對有無子宮內膜異位瘤的卵巢皮質進行組織學分析，利用 hematoxylin and eosin staining 染色與免疫組織化學（immunohistochemistry）探討細胞特徵和活性，以及 Masson’s trichrome staining 檢測組織纖維化、濾泡密度和辨別各發育階段的早期濾泡。結果顯示相較於對照組，子宮內膜異位瘤病患其卵巢皮質層的濾泡密度顯著降低，而且濾泡密度隨著年齡增加有明顯減少的現象（圖1）。
 
（A）                                                                    （B）
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圖 1、子宮內膜異位瘤病患的濾泡密度顯著較低（A）；並隨年齡增加而減少（B）

子宮內膜異位瘤病患出現早期閉鎖濾泡（atretic early follicle）的比例顯著較高，進一步分析早期閉鎖濾泡的類型，子宮內膜異位瘤病患休眠的原始濾泡顯著較少，以及移行濾泡（transitional follicle）與初級濾泡（primary follicle）顯著較高，由此顯示子宮內膜異位瘤病患其卵巢皮質的濾泡發育階段（follicular recruitment）有明顯向上調控現象。
另外從增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen, PCNA）免疫染色的結果也再度驗證此理論，子宮內膜異位瘤病患的在移行濾泡及所有濾泡 PCNA 陽性率較高，Caspase-3 免疫染色也發現子宮內膜異位瘤病患為陽性的現象，這意指濾胞進入細胞凋亡（apoptosis）程序。所以可推論其機制為子宮內膜異位瘤會導致細胞凋亡與閉鎖濾泡增加，使得原始濾泡減少，這些改變可能是透過旁分泌（paracrine）和內分泌（endocrine）的調節，如抗穆勒氏管荷爾蒙（anti-Müllerian hormone, AMH）下降及濾泡刺激激素（follicle-stimulating hormone）上升所造成；子宮內膜異位瘤也會經由破壞正常的組織結構造成纖維化和皮質特定基質的損失，並增強早期濾泡的 recruitment 與閉鎖，最終導致卵巢儲量（ovarian reserve）減少如同燒盡（burn out）的現象2。
 
手術治療對子宮內膜異位瘤和卵巢儲備的關聯
ESHRE（European Society of Human Reproduction and Embryology）治療準則 2013 年版建議子宮內膜異位瘤大小 ≥ 3 cm 需經由手術治療，然而外科醫師需特別留意的是，患有不孕症的婦女接受手術治療可能會造成卵巢組織損傷。研究顯示不論是否出現囊腫，在囊腫切除術（cystectomy）後血清中 AMH 濃度都明顯降低3。不過有研究將手術步驟調整為三步驟，如利用腹腔鏡進行囊腫切除後，經性腺激素釋放素抑制劑（GnRH agonist, GnRHa）治療 3 個月，再接續使用雷射進行囊壁汽化，可以改善 AMH 下降的情況4,5。個人所進行的研究中也針對三步驟的手術進行修改，首先使用腹腔鏡進行囊腫沖洗及黏連分離術（adhesiolysis），之後以 Dienogest 治療 3 個月，再進行腹腔鏡囊腫切除術。每 3 個月定期監測 AMH 濃度後發現，在術後 3 個月 AMH 濃度達最低點後會開始回升，因此推論修改後的手術治療可能對於子宮內膜異位瘤的卵巢儲備有所益處。
 
References:
 
  1. Nisolle M, Donnez J. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities. Fertil Steril 1997;68:585-96.
  2. Kitajima M, et al. Enhanced follicular recruitment and atresia in cortex derived from ovaries with endometriomas. Fertil Steril 2014;101:1031-7.
  3. Kitajima M, et al. Changes in serum anti-Müllerian hormone levels may predict damage to residual normal ovarian tissue after laparoscopic surgery for women with ovarian endometrioma. Fertil Steril 2011;95:2589-91.e1.
  4. Atlas of Operative Laparoscopy and Hysteroscopy, 3rd ed, Donnezeds, 2007.
  5. Tsolakidis D, et al. The impact on ovarian reserve after laparoscopic ovarian cystectomy versus three-stage management in patients with endometriomas: a prospective randomized study. Fertil Steril 2010;94:71-7.
 
 
 

 
Q & A
  1. 請問手術後建議應持續監測 AMH 濃度多久？根據 burn out 理論，為何 AMH 濃度在術後 3 個月降低，而一年後則持續升高？
Dr. Michio Kitajima：
  1. 依據試驗流程是持續監測一年，但可以監測至 2-3 年。
  2. 若手術前卵巢中濾泡庫存量不足的患者，手術後患者的 AMH 濃度是不會再回升的，雖然根據 burn out 理論，術後 3 個月時的 AMH 濃度低，濾泡應該不會增加，但手術前卵巢中濾泡庫存量足夠的患者，手術後經濾泡重建（reconstruction of follicular cohort）後，可讓 AMH 濃度回復上升，而大多數卵巢中濾泡庫存量病患會較符合 burn out 理論，但是若以長時間來看不確定是否會符合此理論。
 
  1. 根據您的使用藥物或手術治療的臨床經驗，最佳的早期治療介入時機點為何？
Dr. Michio Kitajima：若是年輕女性患有子宮內膜異位瘤，進行手術治療將可獲得不錯的療效，但手術治療必需保護正常的卵巢皮質組織，修改的手術步驟也很重要，接受 3 個月的藥物治療（如：Dienogest、GnRHa）的步驟也可提供保護效果。
 
  1. 如果子宮內膜異位瘤的大小只有 1-2 cm，是否會建議手術治療？
Dr. Michio Kitajima：這個問題很難回答，但個人建議一般較小的子宮內膜異位瘤可經由藥物治療而消失，對於年輕患者而言，長期的藥物治療相較於手術治療的效果較佳。
 
  1. 術後一年 AMH 濃度會上升的原因，是否為預先接受 3 個月的 GnRHa 導致？
Dr. Michio Kitajima：AMH 濃度上升是觀察到的結果，但個人不清楚其原因。
 
  1. 請問如何考量進行手術治療的時機點為何？
Dr. Michio Kitajima：根據手術治療觀察到的結果，若是卵巢儲備比較嚴重的患者，經由手術治療後仍無法使 AMH 濃度回復；有足夠卵巢儲備的患者經手術治療，才能重建 follicular cohort 並有 AMH 濃度回復的療效。
 
  1. 在韓國的案例未觀察到預先接受 3 個月的 GnRHa 治療可使 AMH 濃度回復的效果，請問為何會造成此現象？
Dr. Michio Kitajima：可能是病患的特徵及子宮內膜異位瘤發生的情況不同而導致這樣的結果。從另一篇 Tsolakidis 的試驗發表也觀察到 AMH 濃度回復的結果。
 
 
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Dienogest: A New Option for the Treatment of Endometriosis
Dr. SungHoon Kim
 
Dienogest 的優點與作用機轉
Vercellini P 於 2011 年提出子宫內膜異位症藥物治療的二大目標，其一為長時間緩解疼痛，其二為預防疾病進展以增加至保留性手術（conservative surgery）的間隔時間，口服避孕藥（oral contraceptive pill）與黃體素（progestins）可能對三分之二的病患有療效，應被視為第一線藥物1。而新的黃體素藥物 Dienogest 為 19-nortestosterone 的衍生物，對子宮內膜具有高度的專一性及活性，排卵抑制效率較高以及不像其他的黃體素需使用高劑量，並且有抗雄性激素（anti-androgenic）及沒有糖皮質激素（glucocorticoid）活性，所以副作用較低2。Dienogest 主要的作用機轉為抑制促性腺激素（gonadotropin）的分泌，減少內源性雌激素的產生，進而使子宮內膜因為蛻膜化（decidualization）而萎縮，達到抑制子宮內膜生長的目的，局部作用機轉為直接抑制類子宫內膜組織（endometrium-like tissue）的增生3。
 
Dienogest 於全球的療效及安全性數據
以 Dienogest 2 mg/day 治療骨盆腔疼痛，從 Visual Analogue Scale（VAS）score 的結果可以看到在 12 週相較於安慰劑就有較佳的療效，且可長期治療（臨床試驗使用至 65 週）4,5。另一方面，相較於 GnRHa（leuprolide acetate），Dienogest 與其效果相似，但不會有雌激素過低（hypoestrogenic）引起的副作用，經治療 24 週後發現 Dienogest 不會降低骨密度（bone mineral density），也無熱潮紅的症狀4。在 Dienogest 治療 12 個月後的月經出血型態，整體來說，因不規則出血而停藥的比例不到 1%，其中在 Dienogest 1-3 個月的治療期間，無月經（amenorrhea）或很少出血（infrequent bleeding）的發生率共計約 30%，治療 9-12 個月提高至 50%；而經常出血（frequent bleeding）與長時間出血（prolonged bleeding）的發生率，從 1-3 個月約 50% 到 9‒12 個月明顯降低至約 7%（表 3）4,6,7。最常見的不良反應為頭痛 9%、粉刺 5.1% 及噁心 4.2% 4-6,8，由以上數據可以看出 Dienogest 兼具療效與安全性。
 
表 3、使用 Dienogest 12 個月的月經出血數據
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Dienogest 於韓國的療效及安全性數據
韓國的短期臨床試驗收錄 8 間醫院共 600 位病患，平均年齡 34.7 歲，Dienogest 治療時間中位數為 6 個月。以子宫內膜異位症類型區分，15% 屬於深層浸潤型（deep infiltrating）、55% 屬於單側性、29% 屬雙側性、29% 屬腹膜型（peritoneal）、11% 屬子宮肌腺瘤（adenomyosis）。這些患者中，67% 於術後開始使用 Dienogest，11% 的患者於症狀復發後使用，11% 因子宮內膜異位瘤復發而接受治療，11% 於手術確診前用藥。有 91% 的病患確診為子宫內膜異位症，停藥比率（drop-out rate）為 14%，停藥病患的用藥平均時間為 3.5 個月，停藥主因為出血（21%）。重度骨盆腔疼痛的病患使用 Dienogest 治療後明顯較治療前減少；在子宮內膜異位瘤復發方面，不論是單側性或雙側性，子宮內膜異位瘤在用藥後都顯著縮小。
比較韓國與西方國家臨床數據可以發現在用藥 90 天的月經出血模式有很大的差異（表 4），兩者無月經的發生率分別為 1.7% 和 23.3%；經常出血為 13.4% 和 5.3%；長時間出血為 38.3% 和 1.3%。推測可能原因為西方患者的 BMI 數值為 22.7 kg/m2，高於韓國的 21.0 kg/m2；西方國家患者的 serum estradiol 濃度為 67.6 pg/mL 可能也高於韓國，日本臨床數據顯示 estradiol 濃度約為 38 pg/mL 4,6,7。其他不良事件包括體重增加（17%）、粉刺（13%）、下腹痛（12%）及乳房不適（12%）。
表 4、用藥 90 天的月經出血模式在韓國與全球有很大的差異
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韓國的長期臨床數據總共收集 532 位病患，平均年齡 33.5 歲，平均 BMI 為20.9 kg/m2，Dienogest 平均治療時間為 17.5 個月。Dienogest 的長期療效可由 CA-125 及 VAS score 的結果得知，兩者在用藥後皆明顯下降，並且子宮內膜異位瘤也在用藥後明顯減小，Dienogest 服藥期間子宮內膜異位瘤復發的比率僅有 1.5%，而因不良反應停藥的主因為無月經。此外長期使用應注意骨密度是否會減少，並定期追蹤骨密度。以上數據顯示出 Dienogest 具有良好的安全性和耐受性，可有效預防子宮內膜異位瘤復發，並減輕骨盆腔疼痛及縮小子宮內膜異位瘤。
 
References:
 
  1. Vercellini P, et al. 'Waiting for Godot': a commonsense approach to the medical treatment of endometriosis. Hum Reprod 2011;26:3-13.
  2. Mueck AO, et al. Why use of dienogest for the first contraceptive pill with estradiol? Gynecol Endocrinol 2010;26:109-13.
  3. Shimizu Y, et al. Dienogest, a synthetic progestin, inhibits the proliferation of immortalized human endometrial epithelial cells with suppression of cyclin D1 gene expression. Mol Hum Reprod 2009;15:693-701.
  4. Strowitzki T, et al. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;151:193-8.
  5. Petraglia F, et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet 2012;285:167-73.
  6. Strowitzki T, et al. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum Reprod 2010;25:633-41.
  7. Seitz C, et al. Safety of dienogest in the long-term treatment of endometriosis: a one-year, open-label, follow-up study. Fertil Steril 2009;92:s107.
  8. Köhler G, et al. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4mg of dienogest daily for endometriosis. Int J Gynaecol Obstet 2010;108:21-5.
  9. Gerlinger C, et al. Treatment of endometriosis in different ethnic populations: a meta-analysis of two clinical trials. BMC Womens Health 2012;12:9.
 
 
 

 
Q & A
  1. 請問是否有研究探討長時間使用 Dienogest 在乳癌、心血管疾病或血脂等方面的安全性數據？以及 Dienogest 長期可以使用多久？
Dr. SungHoon Kim：尚無這方面的資料，但據我所知關於 Dienogest 長期使用的安全性近期已有文獻發表。關於 Dienogest 長期使用的時間，若無懷孕計畫可以持續使用，但建議每 1-2 年檢測一次骨密度。
Dr. 王鵬惠：依個人的經驗認為 Dienogest 使用劑量對於骨密度的影響可能與選擇性雌激素受體調節物（selective estrogen receptor modulators, SERMs）很相似，因為年輕的乳癌患者使用 SERMs 也會有骨密度降低的問題，建議相互比較以進一步了解此方面的問題。
 
  1. 在健保制度下，Dienogest 是否會做為處置或預防子宮內膜異位的首要選項？
Dr. SungHoon Kim：以韓國的健保制度推算無健保支付的治療費用約為每個月 45 美元，若符合健保給付條件，則病人負擔三成費用（每個月 20-25 美元）；日本無健保給付，每個月約 80 美元，因此若有健保給付會建議使用。
 
 
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Recurrence of Endometrioma after Conservative Surgery: Prevention and Managements
Prof. Kaori Koga
 
子宮內膜異位瘤在囊腫切除術後的復發率及影響因素
囊腫切除術是子宮內膜異位瘤的標準手術治療。然而，子宮內膜異位瘤的在術後仍然會有復發的情形，在術後 1-5 年期間的復發率約為 11-32%1，復發率相當高。進一步分析可能的原因，在 2006 年針對 224 位術後病患進行 2 年的追蹤，發現主要造成復發率增加的因素為先前有藥物治療、囊腫大小；術後懷孕則會降低復發率（表 5）2，也有文獻指出年齡較輕（< 34 歲）也是復發率較高的因素1。因此，實行囊腫切除術必需考量病患的人生規畫，如果病患有懷孕的計畫建議在術後盡快嘗試，因為懷孕可減少復發的機會。
 
表 5、囊腫切除術後的復發率影響因素
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囊腫切除術的預後及管理
囊腫切除術後如果發生疾病復發而再次施行手術，往往會造成卵巢損傷與降低生育能力。1995 ~ 2007 年東京醫院對於曾進行囊腫切除術並在 2 年內復發，共 46 位計畫懷孕的病患進行追蹤，其中 4 位想自然懷孕都未成功，20 位未透過人工協助生殖技術（assisted reproductive technology, ART）的有 10 位成功，22 位透過 ART 有 8 位成功。
關於子宮內膜異位瘤復發方面，追蹤 86 位術後復發的病患，其中 27 位未使用任何治療，33 位使用藥物治療，26 位再次進行手術（包含 10 位再次進行囊腫切除術、16 位進行卵巢切除術）。
關於惡性腫瘤的發生率，Kobayash 等人於 2007 年發表的研究指出，卵巢子宮內膜異位症在 10 年期間發生卵巢癌的比例為 0.72%3，在本人與 Dr. Haraguchi 於 1995-2004 年期間追蹤 485 位病患，發現術後有 4 位進展為惡性腫瘤（0.82%）4，兩者的惡性腫瘤發生率相當。若是以術後復發的 121 位病患為分母，惡性腫瘤發生率更高達 3.3% 4。因此如何預防術後的復發是十分重要的課題。
 
囊腫切除術後的預防復發方法
ESHRE 2007 年版治療指引曾提及，術後的荷爾蒙治療無法減少復發率，主要原因為治療時間過短（GnRHa 3 個月、Danazol 6 個月及口服避孕藥 6 個月）5-7。追蹤 1995-2002 年未使用口服避孕藥的 133 位病患，以及追蹤 2005-2006 年使用口服避孕藥的 70 位病患，發現未使用口服避孕藥的復發率為 33.1%；使用口服避孕藥者為 18.6%，降低了近一半的風險（relative risk 0.56, 0.012-0.58）8。另一世代研究也發現 87 位術後病患，其中未使用口服避孕藥的復發率為 43.6%，使用口服避孕藥但中斷治療的復發率為 14.3%，持續使用口服避孕藥治療 2 年者的復發率為 2.9%8，再度驗證口服避孕藥能有效預防復發，因此 ESHRE 2014 年版治療指引根據較新的臨床研究，改將口服避孕藥列為能夠預防復發的指導方針。
子宮內膜異位症是一種慢性疾病，過去使用高劑量短期治療，目前治療模式已轉變為長期使用、副作用少且順從性高的藥物來治療，因此選擇適當的藥物並做好長期的追蹤是未來的治療方針9。
 
References:
 
  1. Koga K, et al. Recurrence of endometrioma after laparoscopic excision and its prevention by medical management. Front Biosci (Elite Ed) 2013;5:676-83.
  2. Koga K, et al. Recurrence of ovarian endometrioma after laparoscopic excision. Hum Reprod 2006;21:2171-4.
  3. Kobayashi H, et al. Risk of developing ovarian cancer among women with ovarian endometrioma: a cohort study in Shizuoka, Japan. Int J Gynecol Cancer 2007;17:37-43.
  4. Haraguchi H, et al. Development of ovarian cancer after excision of endometrioma. Fertil Steril 2016 Aug 18. pii: S0015-0282:62507-4.
  5. Busacca M, et al. Post-operative GnRH analogue treatment after conservative surgery for symptomatic endometriosis stage III-IV: a randomized controlled trial. Hum Reprod 2001;16:2399-402.
  6. Bianchi S, et al. Effects of 3 month therapy with danazol after laparoscopic surgery for stage III/IV endometriosis: a randomized study. Hum Reprod 1999;14:1335-7.
  7. Muzii L, et al. Postoperative administration of monophasic combined oral contraceptives after laparoscopic treatment of ovarian endometriomas: a prospective, randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2000;183:588-92.
  8. Takamura M, et al. Post-operative oral contraceptive use reduces the risk of ovarian endometrioma recurrence after laparoscopic excision. Hum Reprod 2009;24:3042-8.
  9. Koga K, et al. Prevention of the recurrence of symptom and lesions after conservative surgery for endometriosis. Fertil Steril 2015;104:793-801.

 
 

 
Q & A
  1. 對於復發後的惡性腫瘤發生比率可高達 3.3%，請問若是病患已達更年期無任何症狀，依您的經驗是否會施行卵巢切除術，以積極預防卵巢癌的發生？對於較為複雜且難以手術完全移除沾黏組織的病灶，對於這類病患很難保證是否會發展為惡性腫瘤，應該要定期進行追蹤。
Dr. Kaori Koga：對於 48 ~ 49 歲婦女是否應進行卵巢切除術，該如何進行一直是被討論的議題，依據臨床經驗和研究數據，如果此類病患屬於初次診斷為子宮內膜異位瘤，並未曾經接受囊腫切除術會建議施行卵巢切除。病灶較複雜且不易完全移除者，應該同時評估手術及惡化風險。
 
  1. 個人認為如果告知病患卵巢切除能夠降低卵巢癌風險，對於無法完全經由手術移除病灶的病患而言，很難對其保證不會有惡化的風險。個人也認同術後計畫懷孕的婦女應進行 ART。有些文獻提出持續服用口服避孕藥相較於週期性服用口服避孕藥更能預防子宮內膜異位瘤的復發，依您的經驗覺得何種療效較佳？
Dr. Kaori Koga：確實有文獻指出持續服用口服避孕藥的預防效果較好，順從性可能較差，因此二種類型的選擇應考量何者對病患較有益。
 
  1. 關於不完全（incomplete）的囊腫切除方面，請問東京醫院的不完全切除比率約為多少？何種策略可用於治療不完全切除病灶的患者？
Dr. Kaori Koga：依本院的治療原則會考量患者是否有懷孕的意願以保留卵巢功能，除非是無懷孕的考量才會完全移除卵巢。治療上我們通常會採用多項不同的方法，如囊腫切除術或囊腫開窗術（fenestration），但主要的治療方式是 stripping。
 
  1. 請問口服避孕藥的處方用法是單用 progesterone 或是搭配雌激素使用？以及哪一類藥物的處方效果較佳？
Dr. Kaori Koga：本院使用的處方為 estradiol 加上第四代的 progestin，未進一步比較口服避孕藥組合的療效，預防效果是整體觀察到的現象。
 
  1. 請問懷孕和口服避孕藥兩者對於子宮內膜異位瘤的預防效果何者較佳？後續的復發率為何？另外囊腫切除術後使用人工授精（intrauterine insemination, IUI）或體外人工受孕（in vitro fertilization, IVF）是否為另一項預防的選擇？
Dr. Kaori Koga：
  1. 個人未進行這二者的比較，但理論上來說或許懷孕是比較有效果的。
  2. 如果男方的精子有所問題會建議進行 IUI，若女方病症較嚴重會建議直接進行 ART，以節省時間。根據日本一項多中心研究指出，如果亞洲患者在術前一個月使用一半劑量的 GnRHa，並且在術後持續使用 3 個月，再接續進行 IUI 或 ART，能達到不錯的預防效果。