2016/07/24 台湾子宫内膜异位症学会国际研讨会 Meeting Minutes

  • 2016-09-08
  • TES
 
台湾子宫内膜异位症学会
国际研讨会
 
Meeting Minutes
Date: 24th, July 2016    Venue: 台北喜来登大饭店 B2 喜厅
 
Agenda
 
Time Topic Speaker Moderator
08:30-08:50 Registration All
08:50-09:00 Opening Remark 曾启瑞
09:00-09:40 The Endometriosis-Related Co-morbidity: Taiwan Experience 王鹏惠
National Yang-Ming University, Taiwan 		陈明哲
09:40-10:20 Ovarian Reserve and Endometriomas Michio Kitajima
Nagasaki University, Japan 		吴宪铭
10:20-10:40 Coffee Break All
10:40-11:20 Dienogest: A New Option for the Treatment of Endometriosis SungHoon Kim
University of Ulsan, Korea 		颜志峰
11:20-12:00 Recurrence of Endometrioma after Conservative Surgery: Prevention and Managements Kaori Koga
University of Tokyo, Japan 		吴孟兴
12:00-12:10 Closing Remark 曾启瑞
12:10~ Lunch All
 

 
Presentation
The Endometriosis-related Co-morbidity: Taiwan Experience
王鹏惠主任
 
子宫内膜异位症（endometriosis）就是子宫内膜生长在子宫腔以外的地方，与荷尔蒙有关。患有子宫内膜异位症的女性，可能存在合并有其他共病（co-morbidity）的风险。而最常用于评估共病发生风险的指标为 Charlson Comorbidity Index（CCI），已被用于住院和门诊病患的风险分级。
共病资料分析的重要性在于利用卫生机关所建置的数据库进行流行病学研究、解决传统观察型研究所欠缺的干扰控制（control for confounders），以更加精确预测临床预后情形1。台湾自 1995 年开始推行全民健康保险，其复盖率已超过 99%，健保数据库所进行的分析可探讨共病在治疗上所产生的干扰偏差。个人以 endometriosis、population-based study、cohort study、National Health Insurance、Taiwan 为关键字搜寻相关文献。
 
台湾文献回顾发现，子宫内膜异位症病患发生上皮性卵巢癌的风险较高，也可能并存骨盆腔发炎、不孕症、心血管疾病等疾病
Yang MH 等人于 2012 年以族群为基础的研究（population-based study）显示，患有子宫内膜异位症的女性年龄较大、出现不孕症、骨盆腔疼痛（pelvic pain）、接受腹腔镜手术与荷尔蒙治疗的比例较高2。然而，此研究未使用 CCI 指标，因此不适用于子宫内膜异位症的共病分析。Fang RC 等人的研究探讨子宫内膜异位症患者使用传统中药的情形，结果显示只有 1.4% 的患者会寻求传统中医治疗3，但此篇研究也不适用于子宫内膜异位症的共病分析。
第三篇是 Chang WH 等人于 2014 年探讨子宫内膜异位症和之后发生上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer, EOC）的风险，比较有无子宫内膜位症的病患特性显示，子宫内膜异位症患者有较高的风险发生骨盆腔发炎、不孕症、心血管疾病、糖尿病、慢性肝病及风湿疾病等共病，进一步发现 EOC 的发生风险为没有子宫内膜异位症女性的 3 倍（表 1），次族群分析更发现经手术确诊的子宫内膜异位症患者的风险更达 4 倍（p < 0.01）（表 2）4。Kvaskoff M 等人所进行的回顾性研究也显示，子宫内膜异位症会增加卵巢癌、乳癌、皮肤黑色素瘤、气喘、自体免疫疾病与心脏疾病的风险，但另一方面会降低子宫颈癌的风险5。
 
表 1、子宫内膜异位症患者和非子宫内膜异位症者之侵入性 EOC 发生率、粗风险和校正风险
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表 2、有无经手术确诊的子宫内膜异位症患者之侵入性 EOC 发生率、粗风险和校正风险
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Teng SW 等人于 2016 年发表的回顾性研究发现，台湾子宫内膜异位症的共病情形在骨盆腔发炎、不孕症、心血管疾病、慢性肝病及风湿疾病与西方国家一致，但糖尿病发生率在西方国家较低6，或许在日本或韩国能观察到与台湾相似的现象。另一方面，Huang BS 等人的研究也发现，子宫内膜异位症患者发生慢性肾脏疾病的风险似乎较低7。需注意的是 Lee WL 等人的研究指出，台湾基于不同的诊断标准，子宫内膜异位症患者发生 EOC 的风险介于 1.54-30.8%8。
 
结语
从上述近期的文献可以得知，子宫内膜异位症患者发生共病的风险可能比预期来的高，而且共病会对子宫内膜异位症患者的健康造成长期危害。未来需要更多的研究证实子宫内膜异位症患者是否在这些共病上都具有风险。
 
References:
 
  1. Bannay A, et al. The best use of the charlson comorbidity index with electronic health care database to predict mortality. Med Care 2016;54:188-94.
  2. Yang MH, et al. Women with endometriosis are more likely to suffer from migraines: a population-based study. PLoS One 2012;7:e33941.
  3. Fang RC, et al. The traditional Chinese medicine prescription pattern of endometriosis patients in Taiwan: a population-based study. Evid Based Complement Alternat Med 2012;2012:591391.
  4. Chang WH, et al. Endometriosis and the subsequent risk of epithelial ovarian cancer. Taiwan J Obstet Gynecol 2014;53:530-5.
  5. Kvaskoff M, et al. Endometriosis: a high-risk population for major chronic diseases? Hum Reprod Update 2015;21:500-16.
  6. Teng SW, et al. Women with endometriosis: analysis of domestic data in Taiwan. J Chin Med Assoc 2016;79: in press.
  7. Huang BS, et al. Endometriosis might be inversely associated with developing chronic kidney disease: a population-based cohort study in Taiwan. Int J Mol Sci 2016;1.pii: E1079.
  8. Lee WL, et al. The risk of epithelial ovarian cancer of women with endometriosis may be varied greatly if diagnostic criteria are different: a nationwide population-based cohort study. Medicine 2015;94:e1633.
 
 
 

 
Q&A
  1. 子宫内膜异位症与卵巢癌的相关性很容易连结，但是关于心脏疾病、糖尿病与子宫内膜异位症的相关性是否有任何文献探讨其可能的机制？
Dr. 王鹏惠：回顾台湾文献都显示子宫内膜异位症与糖尿病的发生呈现正相关，但是西方国家则否。另一方面，子宫内膜异位症引发的糖尿病不确定是否与雌激素（estrogen）异常相关，但是在心脏疾病方面雌激素是可能的致病因素，子宫内膜异位症使用雌激素抑制剂可能会对心脏疾病有所帮助。另一项影响因素可能是年龄，从数据的分析可以看到子宫内膜异位症患者的年龄较高。
Dr. 陈明哲：可从健保数据库进行后续分析，探讨雌激素抑制剂的使用或剂量与共病的相关性。
 
  1. 请问多囊性卵巢症候群（polycystic ovary syndrome）是否也与子宫内膜异位症的发生有关？
Dr. 王鹏惠：个人认为子宫内膜异位症与多囊性卵巢症候群的病理机制不同，子宫内膜异位症的主要成因是与经血逆流（retrograde menstruation）有关，而多囊性卵巢症候群的表现为寡月经（oligomenorrhea），甚至是无月经（amenorrhea）。但是未来可进一步探讨两者的相关性。
 
  1. 对于不孕症的妇女通常不考虑手术治疗，请问 EOC 与子宫内膜异位症的相关性是否有其他明确的证据？
Dr. 王鹏惠：个人认同子宫内膜异位症使用手术治疗，对于不孕症患者则无效。2014 年发表于 BMJ cancer的文献指出更年期妇女发生 EOC 的风险增加，建议更年期后的子宫内膜异位瘤（endometrioma）进行手术治疗。
 
 
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Ovarian Reserve and Endometriomas
Dr. Michio Kitajima
 
子宫内膜异位症的好发部位与致病机转
子宫内膜异位症最常出现在骨盆腔腹膜（pelvic peritoneum）、卵巢、直肠阴道中隔（rectovaginal septum）等部位，其形态各不相同。腹膜病变可能源于经血逆流，可借由外观颜色来判断其活性（activity）。发生在直肠阴道中隔的子宫内膜异位症是一种子宫腺肌病灶结节（adenomyotic nodule），可能是穆勒氏管（müllerian）残留所致。而卵巢内子宫内膜异位症是最典型的类型，一般形成囊性病变（cystic lesion），又称为子宫内膜异位瘤或巧克力囊肿（chocolate cyst）１。
卵巢由皮质（cortex）和髓质（medulla）所组成，正常的卵巢皮质层可分为三层，依序为卵巢表面上皮细胞（ovarian surface epithelium）、内含稀疏血管与疏松结缔组织的白膜（tunica albuginea），以及最下层的皮质特异性基质（cortex-specific stroma），由密集的纤维基质细胞带状区与原始滤泡（primordial follicle）所组成。而卵巢髓质内遍布血管与疏松结缔组织。
当异位的子宫内膜植入物（implant）侵入卵巢表面，将导致血流增加（hypervascularization）、纤维化及皮质层被破坏。子宫内膜异位瘤的致病机制尚不完全清楚，大多数子宫内膜异位囊肿，可能是由异位的子宫内膜植入物黏附于卵巢和阔韧带（broad ligament）形成假性囊肿（pseudo cyst），或是形成类似卵巢上皮性肿瘤（ovarian epithelial tumor）、出血性黄体（hemorrhagic corpus luteum）的化生变化（metaplastic change），皆可能影响原始滤泡的休眠状态。
 
子宫内膜异位瘤和卵巢储量的关联
针对有无子宫内膜异位瘤的卵巢皮质进行组织学分析，利用 hematoxylin and eosin staining 染色与免疫组织化学（immunohistochemistry）探讨细胞特征和活性，以及 Masson’s trichrome staining 检测组织纤维化、滤泡密度和辨别各发育阶段的早期滤泡。结果显示相较于对照组，子宫内膜异位瘤病患其卵巢皮质层的滤泡密度显着降低，而且滤泡密度随着年龄增加有明显减少的现象（图1）。
 
（A）                                                                    （B）
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图 1、子宫内膜异位瘤病患的滤泡密度显着较低（A）；并随年龄增加而减少（B）

子宫内膜异位瘤病患出现早期闭锁滤泡（atretic early follicle）的比例显着较高，进一步分析早期闭锁滤泡的类型，子宫内膜异位瘤病患休眠的原始滤泡显着较少，以及移行滤泡（transitional follicle）与初级滤泡（primary follicle）显着较高，由此显示子宫内膜异位瘤病患其卵巢皮质的滤泡发育阶段（follicular recruitment）有明显向上调控现象。
另外从增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen, PCNA）免疫染色的结果也再度验证此理论，子宫内膜异位瘤病患的在移行滤泡及所有滤泡 PCNA 阳性率较高，Caspase-3 免疫染色也发现子宫内膜异位瘤病患为阳性的现象，这意指滤胞进入细胞凋亡（apoptosis）程序。所以可推论其机制为子宫内膜异位瘤会导致细胞凋亡与闭锁滤泡增加，使得原始滤泡减少，这些改变可能是透过旁分泌（paracrine）和内分泌（endocrine）的调节，如抗穆勒氏管荷尔蒙（anti-Müllerian hormone, AMH）下降及滤泡刺激激素（follicle-stimulating hormone）上升所造成；子宫内膜异位瘤也会经由破坏正常的组织结构造成纤维化和皮质特定基质的损失，并增强早期滤泡的 recruitment 与闭锁，最终导致卵巢储量（ovarian reserve）减少如同烧尽（burn out）的现象2。
 
手术治疗对子宫内膜异位瘤和卵巢储备的关联
ESHRE（European Society of Human Reproduction and Embryology）治疗准则 2013 年版建议子宫内膜异位瘤大小 ≥ 3 cm 需经由手术治疗，然而外科医师需特别留意的是，患有不孕症的妇女接受手术治疗可能会造成卵巢组织损伤。研究显示不论是否出现囊肿，在囊肿切除术（cystectomy）后血清中 AMH 浓度都明显降低3。不过有研究将手术步骤调整为三步骤，如利用腹腔镜进行囊肿切除后，经性腺激素释放素抑制剂（GnRH agonist, GnRHa）治疗 3 个月，再接续使用雷射进行囊壁汽化，可以改善 AMH 下降的情况4,5。个人所进行的研究中也针对三步骤的手术进行修改，首先使用腹腔镜进行囊肿冲洗及黏连分离术（adhesiolysis），之后以 Dienogest 治疗 3 个月，再进行腹腔镜囊肿切除术。每 3 个月定期监测 AMH 浓度后发现，在术后 3 个月 AMH 浓度达最低点后会开始回升，因此推论修改后的手术治疗可能对于子宫内膜异位瘤的卵巢储备有所益处。
 
References:
 
  1. Nisolle M, Donnez J. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities. Fertil Steril 1997;68:585-96.
  2. Kitajima M, et al. Enhanced follicular recruitment and atresia in cortex derived from ovaries with endometriomas. Fertil Steril 2014;101:1031-7.
  3. Kitajima M, et al. Changes in serum anti-Müllerian hormone levels may predict damage to residual normal ovarian tissue after laparoscopic surgery for women with ovarian endometrioma. Fertil Steril 2011;95:2589-91.e1.
  4. Atlas of Operative Laparoscopy and Hysteroscopy, 3rd ed, Donnezeds, 2007.
  5. Tsolakidis D, et al. The impact on ovarian reserve after laparoscopic ovarian cystectomy versus three-stage management in patients with endometriomas: a prospective randomized study. Fertil Steril 2010;94:71-7.
 
 
 

 
Q & A
  1. 请问手术后建议应持续监测 AMH 浓度多久？根据 burn out 理论，为何 AMH 浓度在术后 3 个月降低，而一年后则持续升高？
Dr. Michio Kitajima：
  1. 依据试验流程是持续监测一年，但可以监测至 2-3 年。
  2. 若手术前卵巢中滤泡库存量不足的患者，手术后患者的 AMH 浓度是不会再回升的，虽然根据 burn out 理论，术后 3 个月时的 AMH 浓度低，滤泡应该不会增加，但手术前卵巢中滤泡库存量足够的患者，手术后经滤泡重建（reconstruction of follicular cohort）后，可让 AMH 浓度回复上升，而大多数卵巢中滤泡库存量病患会较符合 burn out 理论，但是若以长时间来看不确定是否会符合此理论。
 
  1. 根据您的使用药物或手术治疗的临床经验，最佳的早期治疗介入时机点为何？
Dr. Michio Kitajima：若是年轻女性患有子宫内膜异位瘤，进行手术治疗将可获得不错的疗效，但手术治疗必需保护正常的卵巢皮质组织，修改的手术步骤也很重要，接受 3 个月的药物治疗（如：Dienogest、GnRHa）的步骤也可提供保护效果。
 
  1. 如果子宫内膜异位瘤的大小只有 1-2 cm，是否会建议手术治疗？
Dr. Michio Kitajima：这个问题很难回答，但个人建议一般较小的子宫内膜异位瘤可经由药物治疗而消失，对于年轻患者而言，长期的药物治疗相较于手术治疗的效果较佳。
 
  1. 术后一年 AMH 浓度会上升的原因，是否为预先接受 3 个月的 GnRHa 导致？
Dr. Michio Kitajima：AMH 浓度上升是观察到的结果，但个人不清楚其原因。
 
  1. 请问如何考量进行手术治疗的时机点为何？
Dr. Michio Kitajima：根据手术治疗观察到的结果，若是卵巢储备比较严重的患者，经由手术治疗后仍无法使 AMH 浓度回复；有足够卵巢储备的患者经手术治疗，才能重建 follicular cohort 并有 AMH 浓度回复的疗效。
 
  1. 在韩国的案例未观察到预先接受 3 个月的 GnRHa 治疗可使 AMH 浓度回复的效果，请问为何会造成此现象？
Dr. Michio Kitajima：可能是病患的特征及子宫内膜异位瘤发生的情况不同而导致这样的结果。从另一篇 Tsolakidis 的试验发表也观察到 AMH 浓度回复的结果。
 
 
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Dienogest: A New Option for the Treatment of Endometriosis
Dr. SungHoon Kim
 
Dienogest 的优点与作用机转
Vercellini P 于 2011 年提出子宫内膜异位症药物治疗的二大目标，其一为长时间缓解疼痛，其二为预防疾病进展以增加至保留性手术（conservative surgery）的间隔时间，口服避孕药（oral contraceptive pill）与黄体素（progestins）可能对三分之二的病患有疗效，应被视为第一线药物1。而新的黄体素药物 Dienogest 为 19-nortestosterone 的衍生物，对子宫内膜具有高度的专一性及活性，排卵抑制效率较高以及不像其他的黄体素需使用高剂量，并且有抗雄性激素（anti-androgenic）及没有糖皮质激素（glucocorticoid）活性，所以副作用较低2。Dienogest 主要的作用机转为抑制促性腺激素（gonadotropin）的分泌，减少内源性雌激素的产生，进而使子宫内膜因为蜕膜化（decidualization）而萎缩，达到抑制子宫内膜生长的目的，局部作用机转为直接抑制类子宫内膜组织（endometrium-like tissue）的增生3。
 
Dienogest 于全球的疗效及安全性数据
以 Dienogest 2 mg/day 治疗骨盆腔疼痛，从 Visual Analogue Scale（VAS）score 的结果可以看到在 12 周相较于安慰剂就有较佳的疗效，且可长期治疗（临床试验使用至 65 周）4,5。另一方面，相较于 GnRHa（leuprolide acetate），Dienogest 与其效果相似，但不会有雌激素过低（hypoestrogenic）引起的副作用，经治疗 24 周后发现 Dienogest 不会降低骨密度（bone mineral density），也无热潮红的症状4。在 Dienogest 治疗 12 个月后的月经出血型态，整体来说，因不规则出血而停药的比例不到 1%，其中在 Dienogest 1-3 个月的治疗期间，无月经（amenorrhea）或很少出血（infrequent bleeding）的发生率共计约 30%，治疗 9-12 个月提高至 50%；而经常出血（frequent bleeding）与长时间出血（prolonged bleeding）的发生率，从 1-3 个月约 50% 到 9‒12 个月明显降低至约 7%（表 3）4,6,7。最常见的不良反应为头痛 9%、粉刺 5.1% 及恶心 4.2% 4-6,8，由以上数据可以看出 Dienogest 兼具疗效与安全性。
 
表 3、使用 Dienogest 12 个月的月经出血数据
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Dienogest 于韩国的疗效及安全性数据
韩国的短期临床试验收录 8 间医院共 600 位病患，平均年龄 34.7 岁，Dienogest 治疗时间中位数为 6 个月。以子宫内膜异位症类型区分，15% 属于深层浸润型（deep infiltrating）、55% 属于单侧性、29% 属双侧性、29% 属腹膜型（peritoneal）、11% 属子宫肌腺瘤（adenomyosis）。这些患者中，67% 于术后开始使用 Dienogest，11% 的患者于症状复发后使用，11% 因子宫内膜异位瘤复发而接受治疗，11% 于手术确诊前用药。有 91% 的病患确诊为子宫内膜异位症，停药比率（drop-out rate）为 14%，停药病患的用药平均时间为 3.5 个月，停药主因为出血（21%）。重度骨盆腔疼痛的病患使用 Dienogest 治疗后明显较治疗前减少；在子宫内膜异位瘤复发方面，不论是单侧性或双侧性，子宫内膜异位瘤在用药后都显着缩小。
比较韩国与西方国家临床数据可以发现在用药 90 天的月经出血模式有很大的差异（表 4），两者无月经的发生率分别为 1.7% 和 23.3%；经常出血为 13.4% 和 5.3%；长时间出血为 38.3% 和 1.3%。推测可能原因为西方患者的 BMI 数值为 22.7 kg/m2，高于韩国的 21.0 kg/m2；西方国家患者的 serum estradiol 浓度为 67.6 pg/mL 可能也高于韩国，日本临床数据显示 estradiol 浓度约为 38 pg/mL 4,6,7。其他不良事件包括体重增加（17%）、粉刺（13%）、下腹痛（12%）及乳房不适（12%）。
表 4、用药 90 天的月经出血模式在韩国与全球有很大的差异
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韩国的长期临床数据总共收集 532 位病患，平均年龄 33.5 岁，平均 BMI 为20.9 kg/m2，Dienogest 平均治疗时间为 17.5 个月。Dienogest 的长期疗效可由 CA-125 及 VAS score 的结果得知，两者在用药后皆明显下降，并且子宫内膜异位瘤也在用药后明显减小，Dienogest 服药期间子宫内膜异位瘤复发的比率仅有 1.5%，而因不良反应停药的主因为无月经。此外长期使用应注意骨密度是否会减少，并定期追踪骨密度。以上数据显示出 Dienogest 具有良好的安全性和耐受性，可有效预防子宫内膜异位瘤复发，并减轻骨盆腔疼痛及缩小子宫内膜异位瘤。
 
References:
 
  1. Vercellini P, et al. 'Waiting for Godot': a commonsense approach to the medical treatment of endometriosis. Hum Reprod 2011;26:3-13.
  2. Mueck AO, et al. Why use of dienogest for the first contraceptive pill with estradiol? Gynecol Endocrinol 2010;26:109-13.
  3. Shimizu Y, et al. Dienogest, a synthetic progestin, inhibits the proliferation of immortalized human endometrial epithelial cells with suppression of cyclin D1 gene expression. Mol Hum Reprod 2009;15:693-701.
  4. Strowitzki T, et al. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;151:193-8.
  5. Petraglia F, et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet 2012;285:167-73.
  6. Strowitzki T, et al. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum Reprod 2010;25:633-41.
  7. Seitz C, et al. Safety of dienogest in the long-term treatment of endometriosis: a one-year, open-label, follow-up study. Fertil Steril 2009;92:s107.
  8. Köhler G, et al. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4mg of dienogest daily for endometriosis. Int J Gynaecol Obstet 2010;108:21-5.
  9. Gerlinger C, et al. Treatment of endometriosis in different ethnic populations: a meta-analysis of two clinical trials. BMC Womens Health 2012;12:9.
 
 
 

 
Q & A
  1. 请问是否有研究探讨长时间使用 Dienogest 在乳癌、心血管疾病或血脂等方面的安全性数据？以及 Dienogest 长期可以使用多久？
Dr. SungHoon Kim：尚无这方面的资料，但据我所知关于 Dienogest 长期使用的安全性近期已有文献发表。关于 Dienogest 长期使用的时间，若无怀孕计画可以持续使用，但建议每 1-2 年检测一次骨密度。
Dr. 王鹏惠：依个人的经验认为 Dienogest 使用剂量对于骨密度的影响可能与选择性雌激素受体调节物（selective estrogen receptor modulators, SERMs）很相似，因为年轻的乳癌患者使用 SERMs 也会有骨密度降低的问题，建议相互比较以进一步了解此方面的问题。
 
  1. 在健保制度下，Dienogest 是否会做为处置或预防子宫内膜异位的首要选项？
Dr. SungHoon Kim：以韩国的健保制度推算无健保支付的治疗费用约为每个月 45 美元，若符合健保给付条件，则病人负担三成费用（每个月 20-25 美元）；日本无健保给付，每个月约 80 美元，因此若有健保给付会建议使用。
 
 
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Recurrence of Endometrioma after Conservative Surgery: Prevention and Managements
Prof. Kaori Koga
 
子宫内膜异位瘤在囊肿切除术后的复发率及影响因素
囊肿切除术是子宫内膜异位瘤的标准手术治疗。然而，子宫内膜异位瘤的在术后仍然会有复发的情形，在术后 1-5 年期间的复发率约为 11-32%1，复发率相当高。进一步分析可能的原因，在 2006 年针对 224 位术后病患进行 2 年的追踪，发现主要造成复发率增加的因素为先前有药物治疗、囊肿大小；术后怀孕则会降低复发率（表 5）2，也有文献指出年龄较轻（< 34 岁）也是复发率较高的因素1。因此，实行囊肿切除术必需考量病患的人生规画，如果病患有怀孕的计画建议在术后尽快尝试，因为怀孕可减少复发的机会。
 
表 5、囊肿切除术后的复发率影响因素
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囊肿切除术的预后及管理
囊肿切除术后如果发生疾病复发而再次施行手术，往往会造成卵巢损伤与降低生育能力。1995 ~ 2007 年东京医院对于曾进行囊肿切除术并在 2 年内复发，共 46 位计画怀孕的病患进行追踪，其中 4 位想自然怀孕都未成功，20 位未透过人工协助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）的有 10 位成功，22 位透过 ART 有 8 位成功。
关于子宫内膜异位瘤复发方面，追踪 86 位术后复发的病患，其中 27 位未使用任何治疗，33 位使用药物治疗，26 位再次进行手术（包含 10 位再次进行囊肿切除术、16 位进行卵巢切除术）。
关于恶性肿瘤的发生率，Kobayash 等人于 2007 年发表的研究指出，卵巢子宫内膜异位症在 10 年期间发生卵巢癌的比例为 0.72%3，在本人与 Dr. Haraguchi 于 1995-2004 年期间追踪 485 位病患，发现术后有 4 位进展为恶性肿瘤（0.82%）4，两者的恶性肿瘤发生率相当。若是以术后复发的 121 位病患为分母，恶性肿瘤发生率更高达 3.3% 4。因此如何预防术后的复发是十分重要的课题。
 
囊肿切除术后的预防复发方法
ESHRE 2007 年版治疗指引曾提及，术后的荷尔蒙治疗无法减少复发率，主要原因为治疗时间过短（GnRHa 3 个月、Danazol 6 个月及口服避孕药 6 个月）5-7。追踪 1995-2002 年未使用口服避孕药的 133 位病患，以及追踪 2005-2006 年使用口服避孕药的 70 位病患，发现未使用口服避孕药的复发率为 33.1%；使用口服避孕药者为 18.6%，降低了近一半的风险（relative risk 0.56, 0.012-0.58）8。另一世代研究也发现 87 位术后病患，其中未使用口服避孕药的复发率为 43.6%，使用口服避孕药但中断治疗的复发率为 14.3%，持续使用口服避孕药治疗 2 年者的复发率为 2.9%8，再度验证口服避孕药能有效预防复发，因此 ESHRE 2014 年版治疗指引根据较新的临床研究，改将口服避孕药列为能够预防复发的指导方针。
子宫内膜异位症是一种慢性疾病，过去使用高剂量短期治疗，目前治疗模式已转变为长期使用、副作用少且顺从性高的药物来治疗，因此选择适当的药物并做好长期的追踪是未来的治疗方针9。
 
References:
 
  1. Koga K, et al. Recurrence of endometrioma after laparoscopic excision and its prevention by medical management. Front Biosci (Elite Ed) 2013;5:676-83.
  2. Koga K, et al. Recurrence of ovarian endometrioma after laparoscopic excision. Hum Reprod 2006;21:2171-4.
  3. Kobayashi H, et al. Risk of developing ovarian cancer among women with ovarian endometrioma: a cohort study in Shizuoka, Japan. Int J Gynecol Cancer 2007;17:37-43.
  4. Haraguchi H, et al. Development of ovarian cancer after excision of endometrioma. Fertil Steril 2016 Aug 18. pii: S0015-0282:62507-4.
  5. Busacca M, et al. Post-operative GnRH analogue treatment after conservative surgery for symptomatic endometriosis stage III-IV: a randomized controlled trial. Hum Reprod 2001;16:2399-402.
  6. Bianchi S, et al. Effects of 3 month therapy with danazol after laparoscopic surgery for stage III/IV endometriosis: a randomized study. Hum Reprod 1999;14:1335-7.
  7. Muzii L, et al. Postoperative administration of monophasic combined oral contraceptives after laparoscopic treatment of ovarian endometriomas: a prospective, randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2000;183:588-92.
  8. Takamura M, et al. Post-operative oral contraceptive use reduces the risk of ovarian endometrioma recurrence after laparoscopic excision. Hum Reprod 2009;24:3042-8.
  9. Koga K, et al. Prevention of the recurrence of symptom and lesions after conservative surgery for endometriosis. Fertil Steril 2015;104:793-801.

 
 

 
Q & A
  1. 对于复发后的恶性肿瘤发生比率可高达 3.3%，请问若是病患已达更年期无任何症状，依您的经验是否会施行卵巢切除术，以积极预防卵巢癌的发生？对于较为复杂且难以手术完全移除沾黏组织的病灶，对于这类病患很难保证是否会发展为恶性肿瘤，应该要定期进行追踪。
Dr. Kaori Koga：对于 48 ~ 49 岁妇女是否应进行卵巢切除术，该如何进行一直是被讨论的议题，依据临床经验和研究数据，如果此类病患属于初次诊断为子宫内膜异位瘤，并未曾经接受囊肿切除术会建议施行卵巢切除。病灶较复杂且不易完全移除者，应该同时评估手术及恶化风险。
 
  1. 个人认为如果告知病患卵巢切除能够降低卵巢癌风险，对于无法完全经由手术移除病灶的病患而言，很难对其保证不会有恶化的风险。个人也认同术后计画怀孕的妇女应进行 ART。有些文献提出持续服用口服避孕药相较于周期性服用口服避孕药更能预防子宫内膜异位瘤的复发，依您的经验觉得何种疗效较佳？
Dr. Kaori Koga：确实有文献指出持续服用口服避孕药的预防效果较好，顺从性可能较差，因此二种类型的选择应考量何者对病患较有益。
 
  1. 关于不完全（incomplete）的囊肿切除方面，请问东京医院的不完全切除比率约为多少？何种策略可用于治疗不完全切除病灶的患者？
Dr. Kaori Koga：依本院的治疗原则会考量患者是否有怀孕的意愿以保留卵巢功能，除非是无怀孕的考量才会完全移除卵巢。治疗上我们通常会采用多项不同的方法，如囊肿切除术或囊肿开窗术（fenestration），但主要的治疗方式是 stripping。
 
  1. 请问口服避孕药的处方用法是单用 progesterone 或是搭配雌激素使用？以及哪一类药物的处方效果较佳？
Dr. Kaori Koga：本院使用的处方为 estradiol 加上第四代的 progestin，未进一步比较口服避孕药组合的疗效，预防效果是整体观察到的现象。
 
  1. 请问怀孕和口服避孕药两者对于子宫内膜异位瘤的预防效果何者较佳？后续的复发率为何？另外囊肿切除术后使用人工授精（intrauterine insemination, IUI）或体外人工受孕（in vitro fertilization, IVF）是否为另一项预防的选择？
Dr. Kaori Koga：
  1. 个人未进行这二者的比较，但理论上来说或许怀孕是比较有效果的。
  2. 如果男方的精子有所问题会建议进行 IUI，若女方病症较严重会建议直接进行 ART，以节省时间。根据日本一项多中心研究指出，如果亚洲患者在术前一个月使用一半剂量的 GnRHa，并且在术后持续使用 3 个月，再接续进行 IUI 或 ART，能达到不错的预防效果。